肿瘤NK细胞免疫循环

2021-07-22 09:14


2020年6月24日,来自澳大利亚的MonashUniversity的三位教授,NicholasD.Huntington, Joseph Cursons 以及JaiRautela在《Nature》杂志上发表了一篇名为《The
cancer-natural killer cell immunity cycle》的综述文章。文中提出,作为人体免疫系统的重要组成,NK细胞通过击杀感染的、异体的、变异的细胞保护诉诸武力。此外,通过细胞间对话,NK细胞有效调节抗肿瘤免疫反应。因此探索NK细胞在抗肿瘤中的治疗属性变得尤为重要。现有的临床及临床前研究中包括过继转移,直接刺激,募集NK细胞到肿瘤微环境,削弱降低NK细胞功能的抑制受体活性,改变肿瘤微环境从而提高NK细胞的抗肿瘤效应。文章解释了肿瘤细胞与NK细胞的相互作用,分析了癌症-NK细胞免疫循环的主要阶段。此外,文中也讨论了NK细胞的角色如何随着肿瘤进展而演变,为靶向NK细胞增强肿瘤免疫治疗相应提供了新的可能。


肿瘤细胞与NK细胞的互相作用

来源: Nature Reviews Cancer

上图是已知的主要NK细胞受体及其对应的肿瘤细胞配体的示意图。成熟的人类NK细胞会表达一系列的种系编码的刺激性和抑制性受体。肿瘤配体和NK细胞受体的表达水平决定了NK细胞是否会杀伤肿瘤细胞。同时,NK细胞还会表达多种激活的细胞因子(如IL-15、IL-21、IL-18和IL-12)的受体,以及免疫抑制因子(如TGF-β、activin-A)的受体。这些受体的平衡也影响着NK细胞受体信号的整合,最终抑制NK细胞的激活与肿瘤细胞裂解。

肿瘤-NK细胞免疫循环

来源:Natural Reviews Cancer

NK 细胞在癌症发生和发展过程中发挥多种免疫功能。

1. NK 细胞负责识别处于应激状态(或早期转化)的细胞,能够直接杀伤敏感细胞(激活性配体/抑制性配体比例较高的细胞)。


2. 由于 NK 细胞优先杀伤敏感细胞,因此肿瘤进化出了应对策略:一是减少对NK细胞敏感的肿瘤变体的数量,二是增加对NK细胞耐药的肿瘤变体的数量。


3. 最终的结果是原发性肿瘤的形成,这种肿瘤可能通过调节肿瘤配体的表达或通过形成免疫抑制肿瘤微环境来逃避 NK 细胞的免疫监视。


4. 如果肿瘤微环境的进化导致 NK 细胞配体或因子的重新表达, NK 细胞还能够通过趋化因子(如XCL1和XCL2)的产生驱动肿瘤炎症,使肿瘤成为免疫学上的“热肿瘤”。如果这一步没有发生,那肿瘤依然是免疫学上的“冷肿瘤”。

5. 传统的树突状细胞(cDC1s)可被招募到“热肿瘤”中,然后将肿瘤新抗原(NeoAgs)呈递给淋巴结中的 CD8+T细胞。

6. 接着,特异性新生抗原(neoantigen-specific)CD8+ T细胞会转移到表达NK 细胞来源的CC-趋化因子配体5(CCL5)的免疫学“热肿瘤”中,引发抗肿瘤免疫,导致肿瘤消退。

7. 活化的肿瘤特异性CD8+ T细胞会产生干扰素-γ(IFN-γ),后者会诱导肿瘤细胞上抑制性配体(如PD-L1)的表达。CD8+T细胞调节性受体PD-1与PD-L1相互作用后会损害CD8+T细胞的抗肿瘤反应,导致肿瘤抵抗。

8. 这种肿瘤抵抗可以通过免疫检查点阻断疗法(PD-1/PD-L1抗体)来克服,这些抗体可以恢复CD8+ T细胞的抗肿瘤免疫。然而,在许多病例中,肿瘤对免疫检查点阻断治疗没有反应。

9. 在某些情况下,最初对免疫检查点阻断疗法有反应的肿瘤可通过使编码向CD8+ T细胞呈递新抗原所需蛋白(如JAK1、JAK2、β2-microglobulin)的基因发生突变来进化出耐药性。

10. 由于对免疫检查点阻断疗法耐药可能与主要组织相容性复合体I类(MHC-I)丢失有关,因此,对免疫检查点阻断疗法耐药的肿瘤可能对NK细胞免疫更加敏感,提示了一个新的治疗方向——靶向NK细胞。

由于”冷肿瘤“或不响应免疫检查点阻断疗法的肿瘤无法释放抗肿瘤免疫力,这些肿瘤类型可能会获益于基于 NK 细胞的治疗途径,这类治疗的目的是增加肿瘤炎症,重启癌症-NK细胞免疫循环。

随着免疫检查点(checkpoint)阻断疗法正在推动癌症临床治疗的一场革命,而越来越多的证据表明,NK细胞有望成为用于开发下一代癌症免疫疗法的“新秀“。





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